重症肌无力如何治疗才正确？重症肌无力有何特征对此又该如何治疗

1672年，重症肌无力（MyastheniaGravis，重症肌无力）首次被描述为一种慢性疾病，其特征是波动性虚弱，运动后加重，休息后改善。

后来逐渐被更详细地描述，在1934年引入抗胆碱酯酶化合物用于诊断和管理之前，那些严重虚弱主要是有1-2年生存率的少数患者，才会被认为是重症肌无力。

1915年至1934年，重症肌无力的患病率估计为1/20万人，70%的确诊患者死于呼吸衰竭或肺炎。

1934年以后，抗胆碱酯酶化合物的应用改善了诊断和管理，重症肌无力患者已知的患病率上升到1/2万人，到1955年，死亡率下降到30%。

1953年以后，应用正压和容积式通气和更好的重症监护，到1965年将死亡率降低到15%以下。

1966年以后，使用糖皮质激素使死亡率降低到10%以下。

1969年后，使用硫唑嘌呤、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白治疗进一步将死亡率降至6%。

重症肌无力发病可发生在任何年龄，但女性明显早于男性，尤其在40岁以下的女性中，重症肌无力的发生率明显较高。

这些重症肌无力的年龄和性别方面的发病率，与大多数其他自身免疫性疾病相似。

重症肌无力主要的特征是可以引起部分或所有肌肉的短暂或持续、并且通常伴有波动性的无力和疲劳感。

85%的患者最初的症状为眼部，出现上睑下垂、复视或视力模糊等症状。

在其他患者中，首发症状主要是其他肌肉无力，导致构音障碍、吞咽困难、呼吸困难或面部、颈部、手臂、手或腿部肌肉疲劳。

在大多数患者中，没有发现相应的诱发因素，但在少数患者中，该疾病似乎是由病毒或细菌引发的呼吸道或者其他部位的感染、情绪压力、外伤、甲状腺机能亢进或使用甲状腺激素、甲状腺切除术、怀孕或分娩、过敏反应或暴露于某些药物（如奎尼丁、普鲁卡因酰胺、青霉胺、氨基糖苷类药物或其他抗生素）等引发。

（1）眼肌型重症肌无力的主要特征

85%的患者最初的主诉是上睑下垂或复视，而在其他最初虚弱的患者中，眼外肌后来受到影响，但通常是在第一次发病1年内出现。

双眼可以不同时出现症状，但均会导致功能的紊乱.一些患者在出现更持久的症状前几个月或数年就有短暂的上睑下垂或复视。

在患病1年或2年后，许多患者上睑下垂、复视或眼动受限症状消失。

当眼外肌受到影响时，眼轮匣肌也受到影响，在疾病后期通常会下垂。

70%的患者的临床表现至少在第一个月仅限于眼外肌，但也有17%的患者在整个疾病的病程临床上仅仅局限于眼外肌，这些患者被认为是局限性的眼部重症肌无力，尽管肌电图和药理学检查也经常显示周围的神经肌肉传递异常。

患者有不同的上睑下垂或复视，通常在醒来时最少，在晚上时更多，而且经常多年没有重大变化，将近20%的患者在发病的第一年可以缓解至少6个月。

将近10%的患者在整个发病过程之中，会出现大约2到4次缓解期。

使用抗胆碱酯酶化合物通常可改善症状，特别是上睑下垂，但不会从真正意义上缓解症状，也不会引起总缓解量的增加。

（2）全身性重症肌无力的特征

80%的患者在眼肌型基础上，会逐渐发展为全身性重症肌无力。

在这些患者中，20%在发病后1个月内出现全身虚弱，48%在6个月内出现全身虚弱，20%在1年内出现全身虚弱，12%在1年后出现全身虚弱。

当症状临床局限于眼外肌一年时，全身型患者发病时有88%的可能性仍然局限于该局部。

重症肌无力的病程各不相同。

大多数患者出现间歇性症状恶化，主要是在发病后的第一年，经常是在上呼吸道感染期间，情志过激和炎热的天气。

37%的患者在出现症状后的6个月内达到最大或接近最大的严重程度，29%的患者在出现症状6个月后达到，17%的患者在下一年达到，18%患者在发病2年后。

发病后，男女首次发生最大衰弱的平均时间无显著性差异。

全身型重症肌无力发病平均年龄为40.4±18.4年，与局限性眼部重症肌无力（40.3±20.1年）相似。

任何肌肉的虚弱和异常疲劳通常在醒来和休息后最少，在晚上、用力、精神压力、高温暴露后、呼吸道或者其他感染后加重。

26%的重症肌无力患者的虚弱总是轻微的，17%局限于眼部，9%的患者扩散到其他肌肉，36%的重症肌无力患者中度虚弱。

另外患者也可伴有严重的吞咽困难，咳嗽无力，肺活量下降，甚至需要气管插管和辅助通气维持生命。

重症肌无力是病史上最古老的疾病之一，也是最常见的自身免疫性神经系统疾病，尽管目前医学对其中病理生理学的有了更深层次的了解，但临床试验仍然具有挑战性。

虽然目前还没有确定重症肌无力病程的所有驱动因素，但由于对重症肌无力的分子病理生理学的更清晰的了解，最近在治疗方面的进展已经取得了一部分进展。

重症肌无力是一种在神经肌肉交界处的信号传递障碍，乙酰胆碱是在运动神经终板释放，以诱导横纹肌收缩，但是这种效应会被胆碱酯酶抑制。

另外值得注意的是，针对神经肌肉连接点和肌肉纤维中特异性蛋白的自身抗体可能在疾病表现中发挥关键作用。

大多数的重症肌无力患者具有抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体，这不仅可导致AChR丢失，还可以通过补体引发突触后膜损伤。

研究发现，抗Titin（—种提供支架和肌肉弹性的大细胞内蛋白）的自身抗体与胸腺瘤性和晚发性重症肌无力有关，在抗AChR抗体血清阳性的患者中，较少发现治疗上，根据患者的特异性抗体、生物标志物和临床表现（即发病年龄、眼肌受累性、胸腺瘤的缺失或存在、疾病严重程度）将重症肌无力分为不同的亚组，进一步指导患者的个体化治疗。

（1）免疫抑制治疗

糖皮质激素的使用可以使70%~80%的重症肌无力患者症状得到明显缓解，通常实行降阶梯治疗，为了避免口服大量激素带来的副作用及保证激素的减量，通常在治疗初期联用非激素类口服免疫抑制剂（硫唑嘌呤）。

他克莫司及环孢素适用于不能耐受激素或其他免疫抑制的患者。

吗替麦考酸酷安全性、耐受性均较好，长期使用可以使患者达到MMS（微小状态：没有任何因肌无力引起的功能受限，经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌肉无力）或者更好状态。

环磷酰胺或甲氨蝶呤，适用于对其他免疫抑制剂无效的难治性重症肌无力及伴胸腺瘤的重症肌无力。

虞华的一项研究表明，与胸腺正常的的重症肌无力患者相比，接受同样的激素联合免疫抑制剂的治疗，胸腺异常患者对免疫抑制剂的反应性更差，需要服用的糖皮质激素更多，而且可能还需要联合其他免疫抑制剂共同发挥作用。

在2020年中国重症肌无力的指南中，推荐了激素联合免疫抑制剂的治疗，认为联合使用既可以帮助激素减量，也可以防止疾病复发。

张燕楠等的一项纳人128例重症肌无力患者的临床疗效观察研究表明，大剂量的激素冲击联合免疫抑制剂治疗的观察组，在疾病治疗的总有效率和肌力评分方面都显著优于单纯激素冲击的对照组。

糖皮质激素阻碍抗AChR抗体的生成的作用机制为抑制胸腺生发中心，进而保证了肌肉接头处乙酰胆碱12的正常******，但考虑到长期使用激素会承受药物相关性副作用，因此进一步研究证实激素联合免疫抑制剂可通过中和致病抗体达到乙酰胆碱的正常******目的。

在重症肌无力的治疗中，除了掌握激素和免疫抑制剂联合治疗外，还需甄别免疫抑制剂类型选择。

在一项随机分为2组的80例重症肌无力患者的研究中，均在接受溴吡斯的明治疗的基础上分别予以硫唑嘌呤和他克莫司。

结果显示他克莫司治疗后眼球灵活度更高（P<0.05），有效率为87.5%，硫唑嘌呤有效率为65%（P<0.05）；且他克莫司治疗后抗体滴度下降更明显（P<0.05）。

因此，在重症肌无力的治疗中，免疫抑制剂的选择对疾病的预后具有决定性作用，值得思考的是，免疫抑制剂的选择依据，应该是基于患者的临床分型，还是血清中抗体的不同，需要进一步研究证实。

他克莫司可以通过抑制辅助性T细胞的活性，表现为明显的免疫抑制作用，发挥面的作用。

（2）大剂量激素冲击

2020年中国重症肌无力指南推荐糖皮质激素的口服治疗，但是为了避免口服大剂量糖皮质激素，指南推荐糖皮质激素与其他口服的非激素类药物联合使用。

但是考虑到糖皮质激素使用期间有发生重症肌无力危象的风险，指南推荐可以在静注丙球或者血浆置换，待病情稳定后进行激素治疗。

一项纳入80例重症肌无力患者的研究中，随机分为2组，治疗组初始治疗为500mg/d甲基泼尼松龙静点，按阶段降级治疗；观察组初始治疗为30mg/d泼尼松口服，按阶段递增治疗，并分别在治疗前、治疗后第1、3个月进行评分，结果显示大剂量激素冲击在降低血糖升高率和快速改善重症肌无力症状中更为合适（P<0.05），与对照组相比，观察组在治疗后临床绝对评分第1，3个月较前下降更明显，但从远期疗效分析，二者并无明显差别。

因此该研究提示，若长期获益均无明显差别，从治疗的不良反应及药物的相关性副作用方面，激素的冲击疗法似乎更为合适。

（3）手术治疗

全身型重症肌无力的患者通常在接受经胸骨胸腺切除术好几个月后，症状得到改善，尤其对于年轻女性来说。

胸腺切除术消除了胸腺向胸腺瘤发展的可能性，但治疗效果在重症肌无力的病人当中是不同的。

研究显示，从1940年到1957年，胸腺切除患者的缓解率（20%）明显高于未匹配的非胸腺切除患者（10%），尽管在大多数胸腺切除术患者初始治疗中，虚弱会更为严重。

从1958年到1967年，二者的缓解率（10%vs.l3%）和改善率（23%vs.30%）相似。

从1966年到2000年，胸腺切除患者比未匹配的非胸腺切除对照组死亡率略高，缓解率较低，但差异不显著。

从1986年到2000年，在女性行“全”重症肌无力胸腺切除术的患者中，比经胸骨或颈部胸腺切除术更彻底，症状改善更明显。

在1966-2000年期间，胸腺瘤患者的病程一般比其他全身型重症肌无力患者更差。

接受胸腺瘤切除术的与未进行手术的患者相比，有着更高的死亡率、低改善率和低缓解率。

在接受胸腺切除术并且需要机械通气的男性和女性重症肌无力患者中，也观察到类似的恶化趋势。

由于肿瘤生长缓慢，死亡通常是由于重症肌无力，或较少的时候是由于其中之一相关疾病。