奶牛乳房炎治不好咋办 乳房炎的治疗，让奶牛减少使用抗生素

高 健 梁冰纯 中国农业大学动物医学院

高 健 副教授

长期从事奶牛乳房炎及原料奶质量的教学、科研及临床诊疗工作。

在奶牛养殖产业中，乳房炎不容忽视，它一方面危害动物的健康和福利，另一方面造成相当大的经济损失。目前，为了保持牛乳房健康、动物福利和经济方面的平衡，抗菌治疗必不可少。然而，有一个受到公众特别迫切关注的问题——抗生素耐药性的出现和传播，因此，在家畜生产中抗生素的使用是一把双刃剑。在未来，乳制品行业急需减少抗生素的使用，本综述介绍和讨论了有希望实施的方法，包括疗法的选择以及预防性给药的概念，比如说循证治疗乳房炎和选择性的干奶期疗法的概念，从而在乳制品生产中找出当代最有效的减少抗生素的使用和降低耐药性的方法。

目前，每年约有70万人死于抗多种抗生素的细菌感染。有研究者预测，如果不能解决降低耐药性的问题，那么到2050年，约有1000万人将死于由抗生素耐药性细菌引起的细菌感染，主要受到影响的可能是经济发达程度较低的国家。因此，除了世界卫生组织外，许多国家和国家协会都宣布或开始了有关抗生素耐药性预防的相关举措。这些是公共卫生服务的重大挑战。

为了保证抗生素作为对人类和动物均有效的治疗手段，人类和兽药部门必须承担限制耐药性发展的责任。德国在2011年至2015年间，动物保健部门已如期运转，分配量占抗生素总量的53%，已从1706吨减至805吨；在2014年至2015年之间，分配的抗生素总量减少了433吨（35%）。

一方面，可以通过持续的净化、独特的生物安全措施和进一步的创新预防系统来实现全面预防传染病。另一方面，需要尽可能地减少使用抗生素，这样才不会危害人类和动物的生命或健康。

除了需要减少抗生素使用，还应尽量避免使用对人类医学至关重要的抗生素。例如，欧洲药品管理局将对人类意义重大的抗生素分为三类，其中只有前两类可兽用。

第一类抗生素对人类健康威胁较低。该组主要包含已成体系的抗生素，这些已被用于乳制品生产中，但易被比法律更为敏感的现代抑制测试系统识别出问题，导致与产品介绍的超长停药期不符，从而阻碍其扩大使用。此外，最近还发现所述第一类存在作用范围过广的问题。

第二类抗生素对人类健康有着至关重要的作用，并且已被用于人类和奶牛疾病的治疗。该组包含在全身给药时较为常用的抗菌药物，例如第三代和第四代氟喹诺酮类和头孢菌素类。这些抗菌药物的使用具有局限性，通常用于无治疗替代方案的情况，或由于抗生素耐药性（经抗菌素耐药性测试证明）而导致替代方案失败的情况。第二类中的大多数在市场上以授权产品的形式出售超过10年，在治疗足以威胁生命的细菌感染上是非常有效且极具兼容性的，如果保持给定的停药时间，则可以获得积极的抑制试验结果。

根据世界卫生组织（WHO）、美国食品药品管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）各自的分类体系，抗生素的分类有所不同。但是，他们均将氟喹诺酮类药物，第三代和第四代头孢菌素以及（部分）大环内酯类药物归类为对人类医学具有重要意义的抗生素。需要注意的是，必须仅限于危及生命的紧急情况才能使用上述治疗方法。

目前在奶牛养殖中，解决病原菌的抗生素耐药性问题迫在眉睫，因此必须优化使用抗生素。

抗生素主要用于控制乳房炎症（68%）。乳房炎不仅带给奶牛痛苦，具有传染性，还严重影响牛乳产业的经济。根据法律，为了保证动物福利，患病动物必须得到适当处理；但是，使用抗生素的缺点包括部分治愈率偏低、牛奶中的残留物可能导致耐药性、需要替代方案和创新的治疗方法。

因此，减少乳制品生产中使用抗生素的策略既可以降低疾病发病率（新的感染控制），也可以减少患病动物的抗生素治疗（省略或替代）。最后，为了减少奶牛抗生素的使用，还必须最大程度地降低乳房炎的发病率。

奶牛使用抗生素通常发生在两个特定的时间点：

首先，在泌乳奶牛中最常见的是临床乳房炎，通常采用乳房内给药，在乳腺腔内施用商品化抗生素来治疗（局部治疗）。若是严重的乳房炎，则需要全身给予抗生素。

其次，在干奶期给予抗生素治疗或预防。这种治疗手段在减少乳房炎（尤其是新产生的乳房炎）方面已取得显著进展，使许多奶牛场能够减少乳房炎病原菌的繁殖并消除牛群中特定的病原菌。通常，建议对所有处于干奶期的母牛采用这种治疗方法。尽管没有数据证实干奶期疗法应该为乳房炎或人类致病菌的病原菌耐药性的不断升高而负责任，以上所描述的对所有处于干奶期的母牛采用抗生素疗法还是需要做出相应的改进。

数据显示，2015年仅27%的乳内抗生素用于临床乳房炎的治疗，其余的73%用于干奶期疗法。为了迅速且有效地减少奶牛使用抗生素，有必要减少乳房炎的发生，并对干奶期抗生素的使用进行优化。

奶牛乳房炎是一种受宿主、病原菌和环境因素影响的多因素疾病过程。因此，潜在的预防措施包括优化管理标准、实行隔离和淘汰决策来减少新感染和病原菌的传播，还可以通过持续喂养来避免亚临床型加重至临床型乳房炎。

在过去的几年中，乳房健康管理取得了相当大的进步，通过使用测试做到数据分析量化。所有措施的首要目标是在泌乳期和干奶期降低新感染率。

总之，乳房健康管理是持续性改进的过程，目前已经进步到很高的水平，若想进一步改进，需要逐步减少使用抗生素，但这会是一个漫长的过程。由于乳房炎的临床治疗结果部分取决于母牛个体的免疫状况，因此目前在理论上，提高免疫能力是减少乳房炎的一种选择。几十年来，研究人员一直致力于预防奶牛乳房炎的有效疫苗的研究，但是所开发的疫苗仅产生有限的保护作用，例如抗金黄色葡萄球菌或大肠杆菌乳房内感染。但是，在这一领域的进一步研究充满可能性。

抗生素对乳房炎的治疗目的是消除发病乳区内的病原菌。可以通过确定不同的治愈率，如临床、细菌学或总体治愈率来评价治疗结果。为了避免以牺牲乳房健康为代价的问题，需要减少使用抗生素，必须通过实施先根据准确的临床证据，结合相关经验和知识进行治疗（循证治疗）这一概念来维持或提高所述治愈率。

Trevisi等提出了一种基于及时临床检查、动物的福利参数评估以及使用预测性实验室测试为一体的联合干预方案。Mansion-de Vries、Hoedemaker和Krömker描述了循证治疗的各个方面，并得出抗炎治疗应作为标准疗法，但应用抗生素前需要得到乳房炎的临床等级以及乳房炎病原菌鉴定的结论。在第二项研究中，Mansion-de Vries等人研究发现奶牛场基于Petrifilm™的疗法可能使抗生素的使用减少约20%。

乳房炎的循证疗法结合考虑了有关宿主和病原菌的多项内容，相关回答如下：

治疗个体母牛值得吗？

通常，细菌治愈受治疗、微生物、奶牛场和动物有关的因素影响。复发在所有乳房炎病例中占极大比重。最近研究表明，母牛复发病例占在所有临床型乳房炎病例的51%。通常认为有几种特定于动物的因素会影响细菌学治愈：牛的年龄（年龄较大的动物比年龄小的动物治愈率低）；牛乳中的体细胞数（SCC；SCC越高，治愈的机会越低）；以及该动物在过去几个月中的病史和其乳房炎病史（过去和当前在泌乳期间有临床型乳房炎均表明治愈率较低）。除非根据动物福利需要进行全身性抗生素治疗，否则上述母牛不建议使用抗生素治疗。

需要使用抗生素处理乳房炎病原菌吗？

乳房炎应用循证治疗意味着在开始抗生素治疗之前就应确定相应致病菌。诊断乳房炎病原菌最常用且可靠的工具是传统的细菌培养和PCR，但其不能提供及时的治疗决定。从牛奶采样到微生物学和敏感性测试结果所需时间至少为48～72小时，其中包括大约24小时的实验室运输时间。并且，从治疗开始至结束，还会发现有多达50%的不必要或不合适的治疗。

大肠杆菌引起的病例数约占所有临床型乳房炎病例的20%～35.6%。近年来的研究表明，由大肠杆菌等引起的乳房炎不需要局部使用抗生素就有较高的自愈率，另外，除非经过系统性的临床检查，否则使用抗生素并不会明显提高该类疾病的治愈率或存活率。（译者注：在中国，由于没有注射乳房炎J5苗，使用抗生素治疗肠杆菌类乳房炎，重要目的之一是防止炎性反应由轻至重——因此，大肠杆菌性乳房炎不治疗在国内当前阶段还不适用）。

高比例的乳房炎牛奶样本会导致细菌量的降低，比例在19%～46%之间。这说明动物自身对减少乳房炎致病菌有巨大潜力。另外，诸如支原体、酵母菌或变形杆菌属是无法通过使用抗生素成功消除的。总之，避免使用病原菌依赖性的乳房内抗生素可以降低40%～50%的抗生素使用率。

如果乳房炎致病菌为革兰氏阳性菌，则需要进行局部抗生素治疗。因此，有必要把病原菌分为“革兰氏阳性”、“革兰氏阴性”或“无生长”作为循证治疗的基础。快速的奶牛场测试可以区分所描述的病原菌，尽管不能替代正确的病原菌鉴定，但仍可作为治疗决策的指导。在欧洲委员会关于在兽药中谨慎使用抗生素的指南中，强烈推荐应用快速诊断测试来鉴定乳房炎病原菌，最大程度地减少奶牛乳房内和注射用抗生素的使用。

实施诸如PetrifilmTM（3M）、Veto Rapid (Vetoquinol)或Speed Mam Color(Virbac)之类的快速奶牛场诊断测试系统，可以进行病原菌组鉴定（“革兰氏阴性”、“革兰氏阳性”和“无生长”），并允许12～24小时的延迟，但存在有区别的（抗生素）乳房炎治疗。只要在最初使用NSAIDs治疗，延迟24小时的抗生素治疗对治愈率没有不利影响。另外，后者对临床治愈率和产奶量具有积极作用，还降低了牛乳中体细胞数的淘汰风险。

不同等级的乳房炎对局部/全身/其他治疗的方案选择是什么？

在不同等级的临床乳房炎会出现不同情况的乳房内感染，因此需要调整治疗措施。由于细菌治疗率较低和新感染率较高，应避免在泌乳期进行亚临床乳房炎的治疗，只有少数例外，如快速传播的病原菌（如无乳链球菌）的感染。轻度病例归为1级临床型乳房炎，仅有乳汁外观的改变；中度病例包括乳汁外观的改变和乳房炎症状（2级）。两种级别均建议根据乳房炎致病菌的类型进行局部抗菌治疗，并非需要全身性抗生素治疗，额外的全身性使用不会显着提高临床治愈率。但是，当病例为严重的临床乳房炎时，会出现奶牛的全身性疾病，具有较高的菌血症和败血病风险，这时应始终通过全身性抗菌治疗和液体疗法进行治疗。

建议在所有临床型乳房炎病例中首先全身性使用非甾体类抗炎药（不需要考虑乳房炎级别）。

可以推荐哪些抗生素？

委员会指出，在使用抗生素前需要进行微生物调查和敏感性测试（如果适用）。经体外测试的抗生素的细菌治愈效果由琼脂扩散的测试结果评估。通过研究最小抑菌浓度（MIC）可以使评估更准确。但是，这些不能保证最后的康复，还取决于其他因素。

先前的研究表明，链球菌和葡萄球菌（尤其是金黄色葡萄球菌）的自发性细菌治愈率和抗生素治愈率之间的差异最大。对于其他乳房炎致病菌来说，自发治愈与治疗治愈之间的没有明显差异。因此，人们认为窄谱β-内酰胺类抗生素适用于局部乳房炎的治疗。应用青霉素时，乳房炎致病菌的最小抑菌浓度较低，但是对于大多数较老的药物，乳房炎的临床断点（定义感染部位各自的抗生素浓度）并不存在。实际上，只有由表型抗生素耐药性病原菌引起的奶牛乳房内感染才对“非关键”（如第一类）抗生素产生抗药性，例如葡萄球菌产生的β-内酰胺酶具有抗药性，证明使用对人类医学至关重要的抗生素的治疗是合理的。然而，治疗决策通常早于微生物学调查和耐药性检测结果。因此，治疗决策一般基于先前获得的奶牛场/牧群的测试结果。当前，抗生素敏感性检测主要用作治疗确认或指示所需调整的相关指标。

迄今为止，耐药性或多重耐药性乳房炎致病菌，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA），是乳品行业中存在的重大问题。在不同国家和地区，有关抗生素耐药性增强的研究报道有所增加。

总体而言，乳房炎致病菌中对抗生素的使用和抗生素耐药性的调查仍在增加，但抗生素耐药性水平并未过分升高，并且因国家和地区的不同而存在差异。事实上，作为第一选择的抗生素可以有效抵抗目前的奶牛乳房炎，且作用范围小，同时对人类医学影响不显著。只要实践中没有快速的抗菌药物敏感性测试，后者就与实际情况存在差异。

标准剂量的抗生素是否合适？

在特殊情况下，延长乳房内抗菌的持续治疗时间会增加细菌治愈的可能性。Krömker、Paduch、Klocke、Friedrich和Zinke建议，如果最初的乳房内感染出现乳房链球菌（Sc.），则将治疗时间延长5天。一些实地研究表明，由金黄色葡萄球菌和乳房链球菌引起病例是可以治愈的。但是不恰当的延长乳房内细菌治愈时间会导致乳房炎的再次发生，最终的细菌治愈与常规治疗后并无明显差别。在实践中，有时延长抗菌治疗时间是最后没有临床治愈的决定性因素，然而这一措施常被兽医误会为是一种理想的手段。

在乳制品生产中，减少抗生素使用的另一种方法是替代治疗法。几种物质或（生物）试剂在抑制乳房炎致病菌体外生长方面取得了成功。虽然前景可观，但目前尚无可用的体内给药疗法。几项研究调查表明乳酸菌（LAB）作为乳杆菌益生菌，可以抑制乳房炎致病菌的体外生长和生物膜形成或降低乳房内感染。事实证明，噬菌体在临床乳房炎的治疗中潜力巨大，噬菌体或其产品可有效抑制牛奶中链球菌的生长。

进一步的治疗方法包括应用血小板浓缩液，利用表观遗传机制增强免疫应答反应或应用天然化合物（如桃金娘叶片提取物），这些对在体外的乳房炎致病菌均表现出抑制作用。据Trevisi等报道，通过适当使用免疫调节剂，如乳铁蛋白，可提高奶牛的免疫能力和抗病性，有望大大降低抗生素的使用。但是，需要提供可靠的相关研究成功案例。因此，前瞻性替代或补充使用抗生素似乎是可以实现的，但在近几年不太可能发生。

奶牛两次泌乳之间的干奶期是保持乳房健康的关键时期。它是现有乳房感染的治愈时期，也是新的乳房感染的高风险时期。

干奶期的感染一般会导致泌乳早期的临床乳房炎或牛乳中体细胞计数升高。因此干奶期的乳房健康管理对于确保良好的泌乳期十分重要。在生理上可置换受损或衰老的上皮细胞，完成泌乳细胞的再生作用。另外，干奶期乳房内的免疫细胞（中性粒细胞等）活力很强，并伴有其他如乳铁蛋白和抗菌肽等含量的升高，加强对细菌的吞噬和杀灭，无需干预即可治愈大量的乳房内感染。此外，分娩时存在的大多数新发感染都发生在干奶期，与前胎次的顽固性病原菌相比，这些感染对泌乳早期的亚临床和临床乳房炎的发病影响更大。

干奶期乳房炎管理的关键组成部分是干奶期抗生素疗法。干奶期抗生素疗法本质上具有两个功能，即在干奶期时消除现有的乳房内感染和预防新出现的乳房内感染。干奶期抗生素疗法的治愈率比干奶期自发性治愈率高1.78倍。2013年，德国80%的奶牛接受了干奶期抗生素疗法。

据欧洲委员会表明，应避免在干奶期对母牛进行系统的抗生素治疗，而是需要考虑并逐渐使用替代治疗措施。

即使执行选择性的干奶期疗法，也应该对受感染的母牛进行治疗。因此，为了提高选择性的干奶期疗法的准确性，受感染的母牛在干奶期接受治疗的标准需要更改。

从所有奶牛中取样和检查这种选择方法是不切实际的。因此最常用的选择方法是基于每月记录的牛乳的体细胞数。此外，选择工具还有在干奶期前使用加利福尼亚的乳房炎测试（CMT）和母牛的临床乳房炎历史评估。根据牛群改良数据中牛乳的体细胞数并结合乳房炎测试，得出与细菌学类似的结果作为干奶期乳房内感染决策方案的关键指标。

除了使用干奶期抗生素疗法外，还可以使用争议和限制较少的方法，如乳头内封剂（ITS）和改善居住条件来降低干奶期的新感染率，从而改善乳房整体的健康状况。因此，预防新感染尤为重要。在干奶期应用乳头内封剂是有效保护奶牛免受新感染的措施之一。这项研究发现，与对照组相比，在有干奶期抗生素疗法的情况下应用乳头内封剂或在干奶期单独使用，可显著降低泌乳奶牛的新感染率和临床乳房炎的发生率。

通过加大诊断力度，实施明智的、循证的选择标准来减少抗生素的使用。需要开发一些不会过度延迟开始治疗时间的诊断工具和评价程序（即快速诊断和耐药性测试，用于识别治愈可能性较低的动物的工具）。当迅速且可靠地成功识别出可治愈的动物以及需要治疗的乳房炎致病菌时，根据目前的知识，在临床乳房炎的治疗中进行选择性治疗。在这种模式下，泌乳期抗生素的使用减少了约50%，干奶期抗生素的使用减少了约30%。

治疗替代物的开发与深入研究（如用于研究鉴定在严重临床乳房炎的情况下具有菌血症的动物）的进展似乎可以使抗生素的使用有所减少。但是，减少乳制品生产中抗生素的使用最有效且最现代的方法还是实施循证乳房炎治疗概念和选择性的干奶期疗法。

另外，为了避免做出不利于长期发展和不利于动物福利的错误决定，还需要对奶牛场进行乳房健康的系统监测。

（编自Krömker V.,S. Leimbach）