小孩子iga肾病已经彻底治愈了：科普，儿童原发性

儿童IgA肾病（IgANephropathy，IgAN）疾病结局多种多样，可出现自发性缓解，急性肾功能衰竭，慢性肾功能衰竭（CKD3-5级）等。

近来以终末期肾病（ESRD）和（或）肾小球滤过率下降大于50%为研究终点的多项研究中发现，肾活检时和随访过程中大量蛋白尿，肾活检时肾小球滤过率下降。

高血压，高尿酸血症，高胆固醇血症，年龄，牛津病理分类系统各项病理改变，肾小球系膜C4d沉积等指标为预测IgAN进展的独立危险因素。

一、蛋白尿

IgAN患儿常表现为血尿伴蛋白尿。蛋白尿不仅是IgAN的一种症状，还能作为致病因素参与肾脏疾病进展。现有研究证明，蛋白尿可引起IgAN进展恶化。

多项研究中发现肾活检时大量蛋白尿是原发性IgAN进展的有效预测指标。一项日本研究中发现，肾活检时大量蛋白尿（＞50mg/kg·d）与儿童IgAN进展为终末期肾病相关。

而另一些研究者认为肾活检时的蛋白尿程度不能有效的预测患者长期的肾脏存活率，与IgAN进展关系比较密切的是随访过程中的平均蛋白尿量。

在一项多中心研究中报道，随访过程中平均蛋白尿量是IgAN与进展相关最重要的危险因素。

在日本学者研究中也发现随访过程中蛋白尿的程度是较准确的与肾脏不良结局相关的指标，其中Kaplan-meier曲线分析发现诊断时和随访时大量蛋白尿伴低蛋白血症组不发生ESRD的5年、10年、15年生存率分别为73.7%、61.4%、61.4%和60.9%、40.6%、40.6%，相比于肾活检时大量蛋白尿的患儿随访过程中大量蛋白尿的患儿进展为ESRD的几率更大。

在一项包括53位患儿的日本回顾性队列研究中发现，随访2年时的尿蛋白水平与最后一次随访时的疾病缓解状态相关，尿蛋白量越多，患儿最后一次随访时疾病越严重。

在一项随机对照试验中78位患儿均接受正规治疗，治疗2年后仍有蛋白尿（尿蛋白＞0.2g/d/1.73m2）的患者10年肾脏存活率明显低于治疗后蛋白尿降至正常的患者（分别为88.9%和100%），由此可见蛋白尿减少或消失可使IgAN预后改善。

蛋白尿是目前明确的慢性肾脏疾病预后的危险因素。目前研究中认为随访期间的尿蛋白水平升高是IgAN患儿进展为终末期肾病或者慢性肾功能不全的最大危险因素，肾活检时的大量蛋白尿是重要危险因素，但不是绝对因素。

如不给予干预治疗，可引起疾病进展，影响疾病预后。

二、血尿

IgAN是上呼吸道感染后出现血尿为主要特征。在儿童患者的诸多研究中均提示血尿并不是进展的重要危险因素。

虽然长期以来在成人和儿童患者的研究中伴轻度蛋白尿的肾小球源性血尿被认为是不会引起肾功能损伤和与肾脏长期预后无关的临床指标。

但目前很多成人研究发现IgAN患者发生肾小管损伤为主的急性肾脏损害（AKI）与肾小球源性血尿相关且可影响肾脏的长期预后，甚至有部分患者肾功能损害持续存在，有些患者甚至需要进行一过性血液透析治疗。

在一项长期随访调查的研究中发现，孤立性血尿是ESRD独立危险因素，血尿可增加发生终末期肾病的风险。

研究IgAN患者血尿症状对疾病预后影响的研究中只有一部分发现肉眼血尿可能引起不良预后，但是在多因素分析中未发现两者之间的相关性。

这可能是因为肉眼血尿在系膜细胞轻度增生或局灶性增生性肾小球肾炎等轻度病理改变的IgAN中较多见，而在更为严重的如局灶节段性肾小球硬化和进展性慢性肾小球肾炎等病理改变的IgAN少见相关。

三、高血压

高血压在肾脏疾病进展及肾脏疾病预后有重要作用。

四、肾小球滤过率（eGFR）

肾小球滤过率是反映肾功能的指标，在IgAN过程中可反映肾单位被疾病累积的程度。

以终末期肾病或eGFR下降大于50%为终点事件的众多研究中均发现发病时和随访过程中eGFR的下降是疾病进展的重要危险因素。

在一篇日本的研究中，研究者根据随访过程中的eGFR值将55名患儿分为eGFR＜90和eGFR＞90组，通过ROC曲线，AUC，logistic回归分析的方法比较两组患儿发病时和随访过程中蛋白尿，eGFR水平，MEST积分，发现发病时的eGFR下降与随访过程eGFR下降相关（AUC=0.660P＜0.05）。

故发病时就有肾小球滤过率下降的患儿需要更加积极的干预，以延缓疾病进展。

五、高尿酸血症

高尿酸血症已在研究中证实为影响IgAN预后的独立危险因素。高尿酸血症对肾脏病进展的风险比蛋白尿严重。

研究中发现，高尿酸血症与严重临床表现相关，具体表现为蛋白尿增多，血肌酐水平高，肾小球滤过率低，说明儿童IgAN伴发高尿酸血症时提示疾病预后不良。

该研究中还发现，伴有高尿酸血脂患儿更易出现系膜细胞增生（M1）及肾小管萎缩/间质纤维化（T1~T2），提示高尿酸血症与较严重的病理损害相关。

六、高脂血症

研究指出高脂血症是IgAN进展的独立危险因素，高脂血症可增加IgAN进展的风险。高脂血症可引起肾小球顶端粘连，而肾小球顶端黏连被证实为与IgAN进展相关。

七、年龄

对儿童IgAN患儿年龄对疾病进展影响的相关研究有限。在现有的研究中指出肾活检时年龄越早（即发病年龄越早）IgA肾病预后越好。

在随访长达19年一项研究中指出诊断时年龄＞16岁患儿发生持续性肾病或者发展为ESRD发病率是＜16岁患儿的3.1倍（RR=3.1；AR=47%）。

年龄＜16岁的病理类型为系膜细胞增生（M0）的患儿在随访期间蛋白尿缓解的可能性很高，并且在接受皮质类固醇和/或免疫抑制治疗后有更高的缓解率。

而在另一篇研究中，通过受试者工作特征曲线ROC，发现9岁是不良结局的界限年龄，尽管发病至行肾活检的时间较短，但大年龄儿童肾活检时的慢性不可逆性损伤如硬化、纤维化等较小年龄儿童严重。

可见年龄越小的患儿疾病预后更好，对治疗的灵敏度更高。

IgAN有几种病理分类系统，最近应用比较广泛的是牛津病理分类系统。近些年来IgAN牛津病理分类系统在临床中的应用及在预测IgAN患者疾病预后上的价值成为了新热点。但至今牛津分类是否能预测儿童IgAN的疾病预后尚未得到定论。在目前发表的文献中有各种不同的结论。

一、牛津病理分类系统中各指标的预测价值

（1）系膜细胞增生（M）

系膜细胞增生在预测IgAN预后的价值仍存在争议。在一项包括163例患儿的日本队列研究中发现M与IgAN患儿预后有相关性。

系膜细胞增生是活动性病变，在目前研究中出现争议性结论可能与疾病缓解相关。

（2）毛细血管内增生（E）

毛细血管内增生对IgAN患儿疾病进展的影响有不同的结论。在成人IgAN患者的研究中发现毛细血管内增生与患者不良预后无相关性。

在儿童患者的研究中也只有在单变量分析中发现E与疾病预后相关。毛细血管内增生是活动性病变，与免疫抑制剂治疗相互影响，故对预测IgAN预后的价值需进一步研究。

（3）肾小管萎缩/间质纤维化（T）

多变量cox回归分析指出只有T与肾脏结局相关。而在另一篇研究中显示，单变量分析和多变量分析均发现T是肾脏进展为终末期肾病的独立危险因素。

肾小管间质损害是慢性肾小管疾病的重要特征，肾小管间质损害影响整体肾功能，肾小管间质病变越严重，肾功能越差。肾小球萎缩/间质纤维化是目前唯一预测价值肯定的独立危险因素。

（4）细胞/纤维细胞性新月体（C）

细胞/纤维细胞性新月体在儿童IgAN患者中与疾病预后的相关性暂未得出统一定论。在研究中发现C与疾病预后相关。

在另一些研究中均认为C与疾病预后不相关。细胞/纤维细胞性新月体在发病早期形成，并随着时间的推移逐渐减少，所以研究中肾活检的时间对其疾病预后的预测价值的研究有重要意义。

二、系膜C4d沉积

C4d是凝集素途径激活的标志，肾活检时发现沿肾小球基底膜沉积，但主要分布在系膜区。有研究者研究了C4d沉积对疾病预后的影响。

发现C4d与牛津病理分类系统中肾小球节段性硬化和肾小管间质纤维化相关，C4d的检测可能会更好地预测疾病的进展，C4d测试相对便宜且易于应用。

IgAN临床表现多种多样，中华医学会儿科学学会肾脏病组分会将IgAN临床表现分为7种临床分型。

发现不同研究中患儿主要临床分型不同，不同研究中临床分型的差异考虑与对尿检异常患者行肾脏穿刺活检术指征和时机不同相关。

IgAN各年龄段均能发病，多见于年长儿和青年。在成人研究中发现发病年龄和行肾脏穿刺活检术年龄越大，临床表现越重，肾脏病理损害越严重，疾病预后越差。

现有的研究中指出肾活检时年龄与疾病预后呈正相关。研究中还发现较大年龄时出现症状，并诊断为IgAN的儿童肾活检时的肾小球硬化、纤维化等慢性不可逆性损伤程度更严重。

在研究中也发现起病时年龄与疾病严重程度相关，重型组患儿较轻型组起病年龄更大，与既往研究相一致。年龄在疾病发生发展中的机制暂无明确定论，本研究中认为与IgAN慢性进展性特点相关。

尿蛋白是全世界公认的肾脏疾病预后独立危险因素。肾小球毛细血管壁分子屏障和（或）电荷屏障受损引起蛋白尿。是肾小球疾病常见的临床表现。

足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分，其通过裂孔隔膜和胞饮作用来过滤原尿中的尿蛋白。故足细胞被视为防止蛋白漏入尿囊腔的最后防线。

当足细胞长期超负荷工作时，可使足细胞足突融合、足细胞功能受损，故大量蛋白尿可以提示肾脏病理损害严重，持续性的蛋白尿还可加重肾脏损害。

另外，IgA-CIC沉积在系膜细胞内，激活补体系统，损伤系膜细胞，损伤的系膜细胞释放细胞因子，这些因子反过来损伤足细胞，以此形成恶性循环。

IgAN发生发展过程中释放细胞因子损伤足细胞，损伤的足细胞引起蛋白尿，而蛋白尿的增加又反过来加重足细胞的损伤。不难而知蛋白尿对肾小球是持续性破坏因子。

肾小球滤出的少量蛋白，几乎99%被肾小管重吸收，超过肾小管重吸收负荷的蛋白尿可致肾小管间质损害。所以疾病过程中大量蛋白尿可引起疾病进展，加重肾脏病理损害。在临床工作中积极降尿蛋白治疗，可防止疾病进展，改善疾病预后。

IgAN以与呼吸道感染相关性血尿为临床特点。研究中发现粘膜免疫系统的失调可能在IgAN血尿的发病中起重要作用。

在研究中发现成人IgAN患者中，肉眼血尿可导致急性肾功能衰竭，如果肉眼血尿持续超过10天，50岁以上的患者中有25%可能无法恢复至发病前肾功能。

也有研究发现持续性血尿患者发生肾脏疾病进展风险最高。血尿在IgAN疾病进展中的作用需要更严谨的实验性研究来进一步验证。

中性粒细胞（Neutrophil，NE）是固有免疫的重要参与者，通常参与炎症反应，中性粒细胞计数升高反映炎症反应增加，而淋巴细胞（lymphocyt，LY）是适应性免疫的重要参与者，可释放炎性细胞因子并介导多种免疫反应。

中性粒细胞/淋巴细胞比值（Neutrophil-to-LymphocyteRatio，NLR）被认为是反映全身炎症反应的指标，可反映两个不同免疫系统之间的不平衡。

国内外研究中发现NLR是IgAN的独立危险因素，高NLR组的IgAN患者比低NLR组的患者表现出更严重的临床表现和病理改变，即血肌酐和24小时尿蛋白水平更高，Kaplan–Meier生存分析显示，高NLR组的复合终点无事件肾存活率显著低于低NLR组。

血肌酐和血尿素是体内肌肉和蛋白质代谢产物，因血肌酐和血尿素几乎不被肾小管重吸收，所以两者可正确的反映肾小球的滤过功能。

肾脏实质的损害引起eGFR降低，血肌酐和血尿素迅速升高。肾脏疾病起病时，eGFR降低，达终末期肾病均提示肾脏病理损害严重，疾病预后差。此结论在既往研究中均得到验证，是公认的独立危险因素。

在研究中也发现重型组患儿血肌酐和血尿素水平较轻型组患儿高，且有统计学意义，与既往研究一致。尿酸是嘌呤代谢的终末产物。其排泄的重要器官是肾脏，当肾脏排泄功能受到损害时可引起尿酸排泄减少，血尿酸升高。

在肾脏疾病患儿中血尿酸升高不仅提示肾脏功能的损害，在肾脏疾病的发展中也起着重要作用。高尿酸血症引起的肾脏损害是由尿酸晶体介导的。

据推测，肾单位收集系统中尿酸晶体的腔内沉积可通过粘附肾小管上皮引起肾小管梗阻并随后发生炎症反应而诱发肾脏疾病。

在近期研究中发现尿酸可诱导内皮细胞功能障碍、氧化应激和肾脏的炎症。尿酸还可以介导和诱导肾小管细胞的表型转变，如上皮细胞向间质细胞的转变。

临床工作中常见的脂代谢指标包括总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等。高脂血症是指血甘油三酯和（或）胆固醇水平高于正常参考范围。

高脂血症临床表现隐匿，无特异性表现，故不易被发现。高脂血症对脏器的损害是一个慢性过程。在研究中发现高脂血症可影响IgAN疾病进展，是预后独立危险因素。

Gd-IgA1是IgAN的启动因子，补体系统是目前被多数学者接受的四重打击学说第四步中重要组成部分，其特点是细胞外基质扩张、补体激活和细胞因子释放。

而免疫复合物在系膜细胞的沉积可激活补体系统。一些细胞因子可损伤足细胞，破坏足细胞结构和降低肾小球滤过功能，并引起蛋白尿。IgAN以系膜区IgA和C3共同沉积为特征。

研究中发现随着系膜区C3沉积程度增加血浆C3水平降低。在韩国的一项研究中发现肾小球系膜区C3免疫荧光检测显示强阳性和血清C3水平低与肾功能恶化相关。

在国内外多项研究中发现IgAN患者血清IgA水平升高。在国内一项研究中发现高血清IgA/C3组患儿临床表现更严重。研究中IgA、IgM、IgG、C3、C4、IgA/C3比值等与补体系统相关的指标在两组患儿间未见明显差异。

影响IgAN疾病结局的影响因素众多，在不同研究中所得出的结论不相同。目前价值较肯定的预测指标有：

肾活检时和随访过程中大量蛋白尿、高血压、eGFR、肾小管萎缩/间质纤维化等。血尿、高脂血症、高尿酸血症、起病年龄、牛津病理学分类系统中其他指标还需要包括更多研究对象，随访时间更长，更严格的纳入标准的研究来进一步验证其预测价值。